Настоящее изобретение относится к фармацевтическим аэрозольным препаратам на основе рапамициновой композиции, доставляемым непосредственно в легкие. В одном из вариантов осуществления изобретения, препарат в виде раствора является стерильным. В одном из вариантов осуществления изобретения, сухой порошок включает рапамициновую композицию в форме микрочастиц то есть, рапамицин в форме микрочастиц , частицы носителя и один или более необязательных наполнителей. В одном из вариантов осуществления изобретения, композицией является распыляемый препарат в виде водного раствора, состоящий из рапамицина сиролимуса или его пролекарства или производного, растворенных в воде и этаноле; и низкомолекулярного полиола и, необязательно, поверхностно-активного вещества. Хотя сам полиэтиленгликоль ПЭГ не обладает функцией поверхностно-активного вещества, однако, различные сложные эфиры ПЭГ-жирной кислоты обладают ценными свойствами поверхностно-активных веществ. В другом варианте осуществления изобретения, жидким носителем является углеводород например, н-бутан, пропан, изопентан или их смесь. В соответствии с этим, такой способ применяется, главным образом, для обработки крупнодисперсных суспензий или коллоидных дисперсий, липосомных препаратов или эмульсий, которые не могут быть пропущены через субмикронный фильтр для стерилизации. В одном из вариантов осуществления изобретения, в композиции присутствуют один или более необязательных наполнителей, выбранных из фосфолипида, соли металла и жирной кислоты и их смесей. Давно известно, что соединения этого общего класса являются безопасными и имеют высокое отношение польза-риск, а поэтому они могут быть использованы в качестве добавок в вариантах осуществления настоящего изобретения. В одном из вариантов осуществления изобретения, носителем, если он присутствует, является лактоза. В одном из своих вариантов, настоящее изобретение относится к упаковке, содержащей один или более контейнеров или сосудов эти термины являются синонимами , заполненных стерильным препаратом в виде водного раствора. В одном из вариантов осуществления изобретения, готовую композицию стерилизуют в закрытом контейнере путем нагревания, например, автоклавирования или облучения.
Изобретение относится к медицине, а именно к анестезиологии, и может быть использовано для устранения боли у пациента до начала ее возникновения путем. Акжалова А.Ж., Атсуши Иное, Байгунчеков Ж.Ж., Бекмухаметова З.А.,. Буркитбаев М.М., Gavin Kretzschmar, Джанг Ванг Ли, Джумадилдаев А.С.
Рапамицин, применяемый согласно его клинически одобренным показаниям, дает несколько известных побочных эффектов, включая токсическое действие на легкие в инструкции по приему RAPAMUNE имеется предупреждение, что этот препарат не показан пациентам при трансплантации легких , повышенный риск развития рака и симптомы, напоминающие диабет. Купить закладку наркотики Сосновый Бор. Композиции согласно изобретению представляют собой распыляемые рапамициновые препараты, подходящие для пульмональной доставки лекарственного средства человеку путем ингаляции аэрозоля. В одном из вариантов осуществления изобретения, порошок поставляется в форме единичной лекарственной форме с дозой от 5 мг до мг порошка на капсулу. В контексте настоящего описания, термин «аэрозоль» означает коллоидную систему, в которой дисперсная фаза состоит из твердых или жидких частиц, и в которой диспергируемой средой является газ.
Эти полярные группы являются такми же, как и группы самого витамина С аскорбиновой кислоты , то есть, одного из наиболее распространенных водорастворимых соединений органического твердого вещества: а именно, аскорбиновая кислота растворяется в воде приблизительно на 30 масс. Стирол и его производные. Препарат pMDI является подходящим для доставки с помощью такого устройства, как ингалятор с дозатором, работающий под давлением pMDI. Предпосылки создания изобретения. Мокрому формованию могут быть подвергнуты лишь частицы лекарственного средства или дополнительные частицы, называемые средствами для помола. Таким образом, в одном из своих вариантов, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции в форме распыляемого водного раствора, подходящего для его введения путем ингаляции человеку, где указанный водный раствор состоит из рапамицина или его пролекарства или производного, предпочтительно, выбранных из сиролимуса, эверолимуса и темсиролимуса, воды, этанола и низкомолекулярного полиола. Другими устройствами, работающими с более высоким энергетическим потенциалом, являются миксеры с большим сдвиговым усилием, известные специалистам. Каждая капсула или блистерная упаковка может содержать от 1 до миллиграммов композиции в виде сухого порошка. В общих чертах, в вариантах осуществления настоящего изобретения также могут быть использованы смеси поверхностно-активных веществ, включая смеси двух или более коммерчески доступных поверхностно-активных веществ, а также смеси поверхностно-активных веществ и другой добавки или других добавок. Устройство pMDI. Так, например, легочная токсичность после введения пролекарства сиролимуса, а именно, темсиролимуса, было зарегистрировано в году в отчете, где указано, что «интерстициальное заболевание легких представляет собой редкий побочный эффект, вызываемый введением темсиролимуса пациентам с раком почек». Производные рапамицина включают соединения, которые по своей структуре аналогичны рапамицину, принадлежат к одному и тому же химическому классу, являются аналогами рапамицина или представляют собой фармацевтически приемлемые соли рапамицина или его производных. Эта лекарственная форма включает сложный эфир жирной кислоты и полимер например, поливинилпирролидон PVP , гидроксипропилцеллюлозу HPC или гидроксипропилметилцеллюлозу HPMC , присутствующие в композиции, что способствует повышению стабильности сиролимуса, но при этом не оказывает негативного воздействия на скорость его высвобождения.
Этот способ имеет тот недостаток, что он является слишком дорогостоящим и требует проведения трудоемких процедур обработки в асептических условиях. В одном из вариантов осуществления изобретения, микрочастицы состоят из частиц лекарственного средства, имеющих средний диаметр приблизительно от 0,1 до 10 микрон или приблизительно от 1 до 5 микрон. Please submit your DMCA takedown request to dmca telegram. Способы согласно изобретению также включают комбинированное введение одного или более дополнительных терапевтических средств, осуществляемое до, во время или после введения лекарственной формы, содержащей рапамицин. Обычно, рапамицин представляет собой смесь изомеров В и С. В этой связи следует отметить, что вещество носителя поглощает некоторое количество энергии микронизации, что может негативно влиять на структуру рапамицина. В контексте описания фармацевтических композиций согласно изобретению, термин «носитель» означает, например, жидкое или твердое вещество, такое как растворитель, разбавитель, стабилизатор, адъювант, наполнитель, вспомогательный агент, пропеллент или носитель, входящие в состав рапамицинового препарата для доставки. В любом случае, способы согласно изобретению включают введение композиции согласно изобретению в комбинации с одним или более дополнительными терапевтическими средствами для лечения заболевания или расстройства.
В одном из вариантов осуществления изобретения, отношение лекарственного средства к носителю составляет в пределах приблизительно от 0,5 до 20 масс. Термины «предупреждать», «предупреждение» и «профилактика» относятся к предупреждению рецидивов, развития, прогрессирования или начала развития одного или более симптомов заболевания или расстройства после введения одного или более соединений, идентифицированных в соответствии со способами согласно изобретению, или введения комбинации такого соединения вместе с известной терапией такого заболевания или расстройства. Предпочтительными производными являются производные полиэтиленгликоля. A meta-analysis of published trials, Acta oncologica , 51 7 , Способ получения стерильных единичных лекарственных форм.
В этом контексте, словосочетание «в суспензии» означает, что рапамицин присутствует в форме частиц, диспергированных в пропелленте. В одном из вариантов осуществления изобретения, рапамициновой композицией является сиролимус. В соответствии с общей практикой, в литературе обычно приводится структура рапамицина в форме изомера В, представленной ниже. Пероральная лекарственная форма рапамицина, обладающая повышенной стабильностью, описана в патенте США Рапамицин представляет собой макроциклический триеновый антибиотик, продуцируемый бактерией Streptomyces hygroscopicus , см. В одном из вариантов осуществления изобретения, отношение концентрации композиции в легких к концентрации композиции в крови через 24 часа после доставки составляет по меньшей мере , по меньшей мере или по меньшей мере Стоимость в USD:Показать текущая цена. В одном из вариантов осуществления изобретения, жидким носителем является 1,1,1,2-тетрафторэтан, 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан или их смесь. В одном из вариантов осуществления изобретения, носитель состоит из смеси двух различных носителей, а именно, первого носителя и второго носителя. Первый носитель состоит из частиц, имеющих диаметр в пределах приблизительно микрон, а второй носитель состоит из частиц, имеющих диаметр менее, чем 10 микрон.
В общих чертах, см. В некоторых вариантах осуществления изобретения, сухой порошок содержится в капсуле. Кроме того, аэрозольные препараты согласно изобретению могут быть введены отдельно или в комбинации с одним или более дополнительными терапевтическими средствами, каждое из которых может быть введено одним и тем же способом или различными способами, например, перорально, внутривенно и т. Другие варианты пульмональной доставки и доз, включая комбинированную терапию, описаны ниже в разделе, озаглавленном «Пульмональное введение и дозы». В одном из вариантов осуществления изобретения, аэрозольной композицией согласно изобретению является сухой порошок, содержащий микронизированные частицы рапамицина или его пролекарства или производного, используемые в качестве терапевтического средства также называемого «лекарственным средством» , где указанные частицы имеют диаметр от 0,1 до 10 микрон и средний диаметр приблизительно от 0,5 до 4,5 микрон, приблизительно от 1 до 4 микрон, приблизительно от 1 до 3,5 микрон, приблизительно от 1,5 до 3,5 микрон, или приблизительно от 2 до 3 микрон. В одном из вариантов осуществления изобретения, средний диаметр MMAD или Dv50 частиц рапамицина или его пролекарства или производного в композиции в виде сухого порошка, описанной в настоящей заявке, составляет от 0,5 до 10 микрон, от 0,5 до 6 микрон, от 1 до 5 микрон, от 1 до 4 микрон, от 1 до 3 микрон или от 2 до 3 микрон.
Предпочтительными гидрофильными поверхностно-активными веществами являются полиглицериллаурат Nikkol Decaglyn 1-L , полиглицерилолеат Nikkol Decaglyn , полиглицерилмоно,диолеат Caprol. В одном из вариантов осуществления изобретения, одна или более добавок включают стеарат магния или состоят из него. Эти соединения могут быть также конъюгированы или могут образовывать комплексы с гидрофобными группами или с поливалентными ионами с образованием амфифильных форм, которые имеют относительно высокие коэффициенты распределения октанола-воды и полярные группы. В другом варианте осуществления изобретения, рапамицин приготавливают в виде пропеллент-содержащего препарата, который также называется здесь общим термином «препарат pMDI». В одном из вариантов осуществления изобретения, носитель состоит из смеси двух различных носителей, а именно, первого носителя и второго носителя. В этом контексте, термины «жидкие частицы» и «капельки» являются синонимами. Способ получения стерильных единичных лекарственных форм.
В одном из вариантов осуществления изобретения, контейнер или сосуд, заполненный стерильным препаратом в виде водного раствора согласно изобретению, приготавливают способом, включающим стадии формования сосуда посредством выдувного формования с последующим непосредственным заполнением сосуда стерильно отфильтрованным препаратом согласно изобретению в асептических условиях, и термосваркой сосуда сразу после его заполнения. В одном из вариантов осуществления изобретения, рапамициновая композиция представляет собой сиролимус и имеет отношение изомеров B:C более, чем или более, чем Предпочтительно носитель содержит смесь двух различных носителей, наиболее предпочтительно носитель состоит из смеси двух различных лактозных носителей. Примерами фармацевтически приемлемых носителей, используемых в композициях согласно изобретению, являются, но не ограничиваются ими, носители в виде сухих порошков, такие как лактоза, манноза, аминокислоты, циклодекстрин, дипальмитилфосфатидилхолин, пропелленты на основе углеводородов и фтористых углеводородов, сжиженные газы, стерильные жидкости, вода, забуференный физиологический раствор, этанол, полиол например, глицерин, пропиленгликоль, жидкий полиэтиленгликоль и т. Соударение наблюдается в том случае, когда импульс вдыхаемой частицы является достаточным для того, чтобы эта частица не попадала в воздушный поток и не сталкивалась с физиологической поверхностью. В другом варианте осуществления изобретения, рапамицин приготавливают в виде раствора.
Таким образом, в одном из своих вариантов, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции в форме распыляемого водного раствора, подходящего для его введения путем ингаляции человеку, где указанный водный раствор состоит из рапамицина или его пролекарства или производного, предпочтительно, выбранных из сиролимуса, эверолимуса и темсиролимуса, воды, этанола и низкомолекулярного полиола. Кроме того, фармакологические исследования по оценке безопасности, проведенные на крысах, которым вводили темсиролимус см. Препарат в виде водного раствора представляет собой однофазный водный раствор, в котором рапамицин является полностью растворенным. В одном из своих вариантов, настоящее изобретение относится к устройству DPI, содержащему описанную здесь композицию в виде ссухого порошка. В одном из вариантов осуществления изобретения, частицы носителя имеют диаметр в пределах от 1 до микрон, от 30 до микрон или менее, чем 10 микрон.
Способ получения стерильных единичных лекарственных форм. В одном из вариантов осуществления изобретения, лекарственное средство присутствует в виде тонкодисперсного порошка, содержащего фармацевтически приемлемый носитель. В одном из вариантов осуществления изобретения, препарат в виде водного раствора состоит из рапамицина, воды и низкомолекулярного полиола, выбранного из глицерина и пропиленгликоля, причем, этанол является необязательным. В одном из вариантов осуществления изобретения, один или более дополнительных агентов выбраны из группы, состоящей из витамина C, витамина E, бета-каротина и других каротиноидов, селена, липоевой кислоты, ликопена, лютеина, ксантина кукурузы, кофермента Q10, глутатиона, N-ацетилцистеина, мелатонина, генистеина, эстрадиола, чайного экстракта, экстракта из семян винограда, AICAR, EGCG, экстракта грейпфрута, черничного экстракта, селенита, генистеина, диаллилтрисульфида, бензилизотиоцианата, фенилизотиоцианата, фенетилизотиоцианата, ресвератрола, ликопена и аллилизотиоцианата. Способ лечения рака легких или хронического заболевания легких у человека, включающий введение субъекту посредством ингаляции фармацевтической аэрозольной композиции в форме сухого порошка микронизированного рапамицина, частиц носителя и одного или более необязательных наполнителей, где общая суточная доза рапамицина вводимая субъекту один раз в день составляет от 50 до мкг, и микронизированный рапамицин состоит из частиц, имеющих массовый медианный аэродинамический диаметр MMAD от 1 до 5 мкм. Хотя аморфная форма также характерна для рапамицина, однако, химически, она является крайне нестабильной. В одном из вариантов осуществления изобретения, аэрозольные препараты согласно изобретению могут быть введены в комбинации с одним или более курсами лечения возрастного заболевания или расстройства. Способы согласно изобретению также включают комбинированное введение одного или более дополнительных терапевтических средств, осуществляемое до, во время или после введения лекарственной формы, содержащей рапамицин. Примерами фармацевтически приемлемых носителей, используемых в композициях согласно изобретению, являются, но не ограничиваются ими, носители в виде сухих порошков, такие как лактоза, манноза, аминокислоты, циклодекстрин, дипальмитилфосфатидилхолин, пропелленты на основе углеводородов и фтористых углеводородов, сжиженные газы, стерильные жидкости, вода, забуференный физиологический раствор, этанол, полиол например, глицерин, пропиленгликоль, жидкий полиэтиленгликоль и т. Купить закладку наркотики Сосновый Бор. В одном из вариантов осуществления изобретения, отношение концентрации композиции в легких к концентрации композиции в крови через 24 часа после доставки составляет приблизительно , , или В одном из вариантов осуществления изобретения, возрастным заболеванием является рак. Предпочтительными гидрофильными поверхностно-активными веществами являются полиглицериллаурат Nikkol Decaglyn 1-L , полиглицерилолеат Nikkol Decaglyn , полиглицерилмоно,диолеат Caprol.
В одном из вариантов осуществления изобретения, отношение лекарственного средства к носителю составляет в пределах приблизительно от 0,5 до 20 масс. В одном из вариантов осуществления изобретения, дисперсная фаза аэрозоля состоит из твердых частиц. Количество лекарственного средства, доставляемого пациенту из устройства для доставки, такого как аэрозольный ингалятор, устройство pMDI или DPI, называется доставляемой дозой. В одном из вариантов осуществления изобретения, препарат также содержит стабилизатор в количестве, подходящем для предотвращения осаждения, загущения или флокулляции препарата в течение периода времени, достаточного для получения репродуцируемой дозы рапамицина после встряхивания этого препарата. В одном из вариантов осуществления изобретения, препарат в виде сухого порошка получают путем лиофилизации водной дисперции рапамицина и одной или более необязательных добавок. Эти полярные группы являются такми же, как и группы самого витамина С аскорбиновой кислоты , то есть, одного из наиболее распространенных водорастворимых соединений органического твердого вещества: а именно, аскорбиновая кислота растворяется в воде приблизительно на 30 масс. В одном из вариантов осуществления изобретения, препарат получают методом мокрого формования, включающим стадии приготавления водной суспензии лекарственного средства, микрофлюидизации этой суспензии лекарственного средства и сушки полученных частиц распылением с получением сухого порошка.
Компания Wyeth Pfizer также выпускает производное указанного препарата под торговым знаком TORISEL темсиролимус , которое вводят внутривенно для лечения прогрессирующей почечно-клеточной карциномы. Please submit your DMCA takedown request to dmca telegram. Предпочтительно, при использовании аэрозольных препаратов в виде сухих порошков, содержащих рапамицин, носитель, если он присутствует, выбран из группы, состоящей из сахарида и спирта ряда сахаров. В одном из вариантов осуществления изобретения, рапамициновая композиция согласно изобретению имеет улучшенный профиль безопасности, на что указывает более высокий терапевтический индекс, в частности, при длительном или пролонгированном введении по сравнению с профилем безопасности других лекарственных форм рапамицина, например, лекарственных форм, вводимых перорально или внутривенно. В одном из вариантов осуществления изобретения, ткань выбрана из группы, состоящей из ткани легких, сердца, почек, головного мозга, печени и глаза. В одном из вариантов осуществления изобретения, дисперсная фаза аэрозоля состоит из твердых частиц. В одном из вариантов осуществления изобретения, одна или более добавок включают стеарат магния или состоят из него. Подходящими поверхностно-активными веществами, используемыми в вариантах осуществления изобретения, являются эфиры полиэтиленгликоля и алкиловых спиртов. В одном из вариантов осуществления изобретения, аэрозольный препарат представляет собой сухую порошковую композицию, подходящую для ее доставки путем ингаляции. Препарат в виде водного раствора согласно изобретению не содержит коллоидных структур, таких как мицеллы или липосомы. Предпочтительно, введение фармацевтической композиции, содержащей рапамицин или его пролекарство или производное, способами согласно изобретению в комбинации с проведением одного или более дополнительных курсов лечения будет приводить к вырабатыванию синергического ответа у индивидуума, страдающего таким заболеванием или расстройством. Report content on this page. Предпочтительно носитель содержит смесь двух различных носителей, наиболее предпочтительно носитель состоит из смеси двух различных лактозных носителей.
В одном из вариантов осуществления изобретения, частицы лекарственного средства плотно упаковывают в тонкую матрицу, содержащуюся в устройстве для доставки в ингаляторе сухих порошков. И наконец, в одном из вариантов осуществления изобретения, готовую композицию подвергают стерильной фильтрации через субмикронный фильтр, а предпочтительно, через фильтр 0,2 микрона. После запуска устройства для доставки, из матрицы высвобождается порция частиц лекарственного средства, в результате чего частицы лекарственного средства доставляются в дыхательные пути. В настоящем изобретении, в качестве добавок могут быть также использованы их соли. В соответствии с этим, в одном из вариантов осуществления изобретения, препарат в виде водного раствора представляет собой однофазный водный раствор, в котором рапамицин является полностью растворенным, и этот раствор также не содержит мицелл или липосом и не является эмульсией, дисперсией или суспензией. Осушенный распылением порошок может быть упакован в капсулы, канистры или блистерные упаковки для их последующего введения. В одном из вариантов осуществления изобретения, указанный способ также включает проведение одной или более дополнительных терапий или терапевтических курсов лечения. Нагруженные лекарственным средством липосомы могут быть получены известными методами, например, методом, описанным для такролимуса в публикации M. В одном из вариантов осуществления изобретения, введение рапамицина путем ингаляции способами согласно изобретению приводит к снижению одного или более токсических эффектов, ассоциированных с перорально вводимым рапамицином, и тем самым, к увеличению терапевтического индекса рапамицина. Термин «рапамицин», используемый в описании настоящего изобретения, означает сам рапамицин также называемый «сиролимусом» , а также его пролекарства такие как темсиролимус и производные. Поверхностно-активными веществами, также подходящими для использования в композициях вариантов осуществления изобретения, являются сложные диэфиры полиэтиленгликоля и жирной кислоты. Следует отметить, что это противоречит современным общепринятым антивозрастным стратегиям, которые, в основном, направлены на ингибированияе процесса старения, поскольку главным фактором в этих стратегиях считается сам процесс старения, а не замедление процесса старения.
Обучающий Специалист. Лаборатории ВФГ. Sheffield Haemophilia and Thrombosis Centre. Royal Hallamshire Hospital. Sheffield, U.K.. Angus McCraw. Организатор. Казанский (Приволжский) федеральный университет. Организационный комитет. Председатель: Нургалиев Д.К. (проректор по научной деятельности КФУ).
Альтернативно, частицы лекарственного средства могут присутствовать в виде свободнотекучего порошка, содержащегося в резервуаре в устройстве для доставки в ингаляторе сухих порошков. Подробное описание и примеры рапамицина, его пролекарств и производных приводится в нижеследующем разделе. В одном из вариантов осуществления изобретения, препарат в виде сухого порошка получают путем лиофилизации водной дисперции рапамицина и одной или более необязательных добавок. Композиции согласно изобретению представляют собой распыляемые рапамициновые препараты, подходящие для пульмональной доставки лекарственного средства человеку путем ингаляции аэрозоля. В одном из вариантов осуществления изобретения, водная дисперсия рапамицина и одна или более необязательных добавок также включают растворенный разбавитель, такой как лактоза или маннит, в результате чего образуется осушенная вымораживанием дисперсия вдыхаемых частиц разбавителя, каждая из которых содержит по меньшей мере одну включенную в эту дисперсию частицу лекарственного средства и дополнительную частицу, если она присутствует. В одном из вариантов осуществления изобретения, аэрозольные рапамициновые композиции согласно изобретению не содержат комбинации сложного эфира жирной кислоты и полимера. Доставка с помощью аэрозольного ингалятора.
В этой связи следует отметить, что вещество носителя поглощает некоторое количество энергии микронизации, что может негативно влиять на структуру рапамицина. В одном из вариантов осуществления изобретения, количество рапамициновой композиции составляет приблизительно от 50 до микрограммов. Рапамицин может быть суспендирован в антирастворителе, выбранном из группы, состоящей из пропилового или бутилового спирта, воды и этилацетата. В одном из вариантов осуществления изобретения, композициями согласно изобретению стерилизуют методом, который не включает нагревание автоклавирование или облучения, а вместо этого включает стерилизацию на фильтре. В одном из вариантов осуществления изобретения, отношение лекарственного средства к носителю составляет в пределах приблизительно от 0,5 до 20 масс. Размер определяют известными методами, описанными, например, в Фармакопее США, в главах и Подробное описание и примеры рапамицина, его пролекарств и производных приводится в нижеследующем разделе. И во-вторых, по мере увеличения pH, фракция аскорбилпальмитата превращается в более растворимую соль, такую как аскорбилпальмитат натрия.
Пробы Соль, альфа pvp Шеффилд Принимая во внимание широко распространенное мнение о возможной рапамицин-индуцированной легочной токсичности, следует отметить, что фармацевтическая композиция, содержащая рапамицин для доставки в легкие, уже не рассматривается как ценное терапевтическое средство для лечения человека. В соответствии с общей практикой, в литературе обычно приводится структура рапамицина в форме изомера В, представленной ниже. В этой связи следует отметить, что вещество носителя поглощает некоторое количество энергии микронизации, что может негативно влиять на структуру рапамицина. Уникальная структура этих поверхностно-активных веществ, состоящая из гидрофильных групп POE и гидрофобных групп POP в хорошо определенных отношениях и положениях, образует широкий ряд поверхностно-активных веществ, подходящих для их использования в вариантах осуществления настоящего изобретения. В контексте этого варианта осуществления изобретения, рапамицин приготавливают в виде тонкодисперсного порошка, суспендированного в ожиженном пропелленте или в смеси пропеллентов. В одном из вариантов осуществления изобретения, устройство DPI адаптируют для доставки сухого порошка из капсулы или блистерной упаковки, содержащей единичную дозу сухого порошка, или устройство для ингаляции сухого порошка многократными дозами адаптируют для доставки, например, мг сухого порошка за одно включение. В одном из вариантов осуществления изобретения, размер частиц рапамицина может быть уменьшен до нужного уровня с применением метода мокрого формования, который включает мокрый помол, в частности, посредством кавитации при повышенном давлении, где рапамицин суспендируют в воде или в другом растворителе, в котором он не растворяется, а затем, суспензию подвергают сушке распылением с получением рапамицина в виде сухого порошка. В соответствии с хорошо известными методами, превращение кристаллической формы лекарственного средства с низкой растворимостью в аморфную форму может значительно повысить растворимость этого лекарственного средства.
Эти биологические активности показали, что доза рапамициновой композиции, доставляемая в соответствии с заявленными здесь способами, является достаточной для ингибирования передачи mTOR-сигнала в тканях-мишенях. В одном из вариантов осуществления изобретения, аэрозольный препарат представляет собой сухую порошковую композицию, подходящую для ее доставки путем ингаляции. Купить закладку Купить закладки телеграм скорость соль кристаллы. В растворе, изомеры В и С рапамицина являются взаимопревращающими, в результате чего достигается равновесие. В одном из вариантов осуществления изобретения, ткань выбрана из группы, состоящей из ткани легких, сердца, почек, головного мозга, печени и глаза. В других вариантах осуществления изобретения, дополнительное терапевтическое средство вводят отдельно от лекарственной формы, содержащей рапамицин, где способы введения этого дополнительного средства и рапамицина являются одинаковыми или различными. Высокая токсичность, мощный эффект и стойкая зависимость — все это сделало Альфу одним из самых опасных наркотиков современности. Обычно, рапамицин представляет собой смесь изомеров В и С. Способ включает введение субъекту посредством ингаляции фармацевтической аэрозольной композиции в форме сухого порошка микронизированного рапамицина, частиц носителя и одного или более необязательных наполнителей. Chougale, et al. В одном из вариантов осуществления изобретения, стерильными композициями являются стерильные единичные лекарственные формы. В одном из вариантов осуществления изобретения, композиция в виде сухого порошка включает лекарственное средство и смесь по меньшей мере из двух различных носителей. В одном из вариантов осуществления изобретения, общая суточная доза составляет менее, чем микрограммов, менее, чем микрограммов, менее, чем микрограммов, менее, чем 50 микрограммов или менее, чем 10 микрограммов.
Аэрозольные композиции согласно изобретению, предпочтительно, адаптируют для максимизации их осаждения, либо посредством соударения в верхних дыхательных путях , либо посредством седиментации в альвеолах в целях достижения нужной терапевтической эффективности. В одном из вариантов осуществления изобретения, соединением является сиролимус или эверолимус. Так, например, препарат не содержит этанола, полигидроксиспирта например, пропиленгликоля или поверхностно-активного вещества например, сорбитантриолеата, сорбитанмоноолеата или олеиновой кислоты. Нацеленная доставка низкой дозы рапамицина непосредственно в легкие с минимальной доставкой в другие органы будет обеспечивать увеличение терапевтического индекса по сравнению с терапевтическим индексом, наблюдаемым при введении пероральных лекарственных форм. Подходящими поверхностно-активными веществами, используемыми в вариантах осуществления изобретения, также являются сложные эфиры пропиленгликоля и жирных кислот. В одном из вариантов осуществления изобретения, препарат содержит рапамицин, пропеллент и растительное масло. Бесплатные пробы Гашек, твердый, гарик Санкт-Петербург. В одном из вариантов осуществления изобретения, носителем является лактоза, в частности, в форме моногидрата.
В одном из вариантов осуществления изобретения, количеством рапамициновой композиции в аэрозольном препарате является количество, эффективное для ингибирования биологической активности mTORC1. В одном из вариантов осуществления изобретения, способы согласно изобретению включают пульмональное введение рапамицина в комбинации с одним или более дополнительными агентами, выбранными из других агентов против старения и антиоксидантов. В другом варианте осуществления изобретения, рапамицин приготавливают в виде пропеллент-содержащего препарата, который также называется здесь общим термином «препарат pMDI». Кроме того, фармакологические исследования по оценке безопасности, проведенные на крысах, которым вводили темсиролимус см. В одном из вариантов осуществления изобретения, композиция также включает фосфолипид, антиоксидант или химический стабилизатор. В другом варианте осуществления изобретения, рапамицин приготавливают в виде раствора. В одном из вариантов осуществления изобретения, соединением является сиролимус или эверолимус. В другом варианте осуществления изобретения, синергический эффект проявляется полным отсутствием или снижением побочных или нежелательных эффектов, ассоциированных с применением любой отдельно проводимой терапии, включенной в данную комбинированную терапию. В одном из вариантов осуществления изобретения, единичной лекарственной формой является капсула, подходящая для ее использования в устройстве для ингаляции сухих порошков. Стоимость в USD:Показать текущая цена. В одном из вариантов осуществления изобретения, препарат также включает одно или более дополнительных терапевтических средств.
Care Med. В одном из вариантов осуществления изобретения, закрытым контейнером является полиэтиленовый сосуд, содержащий единичную дозу. В одном из вариантов осуществления изобретения, частица лекарственного средства имеют диаметр в пределах от 0,1 до 10 микрон и средний диаметр приблизительно от 1 до 4, от 1 до 3,5, или от 1,5 до 3,5, или от 2 до 3 микрон. Подробное описание и примеры рапамицина, его пролекарств и производных приводится в нижеследующем разделе. Такая технология является особенно предпочтительной при использовании композиций согласно изобретению, которые представляют собой однофазные водные растворы рапамицина, поскольку эта технология не требует нагревания или облучения, которые могут приводить к разрушению либо самого лекарственного средства, либо наполнителей для данного препарата, либо самого контейнера с крышкой. В одном из вариантов осуществления изобретения, доставляемая доза составляет 20 или 50 микрограммов. В растворе, изомеры В и С рапамицина являются взаимопревращающими, в результате чего достигается равновесие. Кроме того, было продемонстрировано, что количество лекарственного средства в ткани легких, достигаемое описанными здесь способами, является эффективным для сообщения сильной биологической активности, включая ингибирование роста и жизнеспособность клеток, а также ингибирование фосфорилирования S6 в ткани-мишени. В контексте описания фармацевтических композиций согласно изобретению, термин «носитель» означает, например, жидкое или твердое вещество, такое как растворитель, разбавитель, стабилизатор, адъювант, наполнитель, вспомогательный агент, пропеллент или носитель, входящие в состав рапамицинового препарата для доставки. Пропеллент-содержащий препарат получают известными методами, например, путем мокрого помола крупнозернистого рапамицина и, необязательно, добавки, содержащейся в жидком пропелленте, под давлением окружающей среды или под высоким давлении.
В некоторых вариантах осуществления изобретения, добавкой является поверхностно-активное вещество, которое служит для предотвращения агрегации спекания или кристаллизации , и, тем самым, для обеспечения подачи равномерной дозы и или альтернативно нужной фракции тонкодисперсных частиц FPF. В одном из вариантов осуществления изобретения, отношение концентрации композиции в легких к концентрации композиции в крови через 24 часа после доставки составляет по меньшей мере , по меньшей мере или по меньшей мере Стабилизатор может присутствовать в избыточном количестве, составляющем приблизительно от 10 частей по массе и приблизительно до частей по массе из расчета одной миллионной доли на общую массу аэрозольного препарата. Таким образом, гидрофильные поверхностно-активные вещества обычно рассматриваются как соединения, имеющие величину ГЛБ приблизительно более, чем 10, а гидрофобные поверхностно-активные вещества обычно рассматриваются как соединения, имеющие величину ГЛБ приблизительно менее, чем Ксенон и биксенон для отечественных и зарубежных автомобилей любых марок. В одном из вариантов осуществления изобретения, количество неионного поверхностно-активного вещества в препарате составляет от 1 до м. Каждое их этих соединений более подробно описано ниже. В одном из вариантов осуществления изобретения, усредненный или средний диаметр частиц, содержащих описанные здесь композиции, измеряют как MMAD. Контейнером с крышкой, предпочтительно, является полимерный сосуд, предпочтительно, сосуд с единичными дозами, а наиболее предпочтительно, полиэтиленовый сосуд с единичными дозами. В одном из вариантов осуществления изобретения, носителем является лактоза, в частности, в форме моногидрата. Примерами таких солей являются соли щелочных или щелочноземельных металлов, а в частности, соли кальция, магния, натрия, лития, цинка, калия и железа. Другими подходящими добавками, которые могут быть использованы в вариантах осуществления настоящего изобретения, являются аланин, аргинин, аспарагин, аспарагиновая кислота, цистеин, цистин, глутаминовая кислота, глутамин, глицин, гистидин, пролин, изолейцин, лейцин, лизин, метионин, фенилаланин, серин, треонин, триптофан, тирозин, валин и их производные. Полиглицерилжирные кислоты.
В заявке на патент США No. Другие варианты пульмональной доставки и доз, включая комбинированную терапию, описаны ниже в разделе, озаглавленном «Пульмональное введение и дозы». В одном из вариантов осуществления изобретения, общая суточная доза рапамицина составляет в пределах от 5 до микрограммов, от 20 до микрограммов, от 50 до микрограммов от 0,05 до 0,5 миллиграммов , от до микрограммов от 0,5 до 1 миллиграммов или от до микрограммов от 0,5 до 2 миллиграммов. В вариантах осуществления настоящего изобретения, наиболее подходящими являются моноэфиры ПЭГ-жирной кислоты, сложные эфиры лауриновой кислоты, олеиновой кислоты и стеариновой кислоты. В одном из вариантов осуществления изобретения, размер частиц рапамицина может быть уменьшен до нужного уровня с применением метода мокрого формования, который включает мокрый помол, в частности, посредством кавитации при повышенном давлении, где рапамицин суспендируют в воде или в другом растворителе, в котором он не растворяется, а затем, суспензию подвергают сушке распылением с получением рапамицина в виде сухого порошка. Доставка с помощью аэрозольного ингалятора.
В одном из вариантов осуществления изобретения, распыляемой композицией согласно изобретению является рапамициновая композиция в виде водного раствора, адаптированного для пульмональной доставки с помощью аэрозольного ингалятора, включая струйный ингалятор, ингалятор с вибрирующей и статической сеткой или ингалятор с отверстием. Однако, эти величины ГЛБ рассматриваются просто в качестве примера, поскольку для многих поверхностно-активных веществ, величины ГЛБ могут отличаться приблизительно на 8 единиц, в зависимости от выбранного эмпирического метода, применяемого для определения величины ГЛБ. В одном из вариантов осуществления изобретения, аэрозольный препарат представляет собой сухую порошковую композицию, подходящую для ее доставки путем ингаляции. В одном из вариантов осуществления изобретения, считается, что индивидуум восприимчив к лечению заболевания или расстройства, если у него наблюдается замедление прогрессирования или приостановка развития заболевания или расстройства во время лечения рапамицином с применением способов согласно изобретению. Эти полярные группы являются такми же, как и группы самого витамина С аскорбиновой кислоты , то есть, одного из наиболее распространенных водорастворимых соединений органического твердого вещества: а именно, аскорбиновая кислота растворяется в воде приблизительно на 30 масс. В другом варианте осуществления изобретения, жидким носителем является углеводород например, н-бутан, пропан, изопентан или их смесь. В одном из вариантов осуществления изобретения, частицы носителя имеют диаметр в пределах от 1 до микрон, от 30 до микрон или менее, чем 10 микрон. В одном из вариантов осуществления изобретения, препарат в виде раствора подвергают стерильной фильтрации через фильтр 0,2 микрона. Термины «предупреждать», «предупреждение» и «профилактика» относятся к предупреждению рецидивов, развития, прогрессирования или начала развития одного или более симптомов заболевания или расстройства после введения одного или более соединений, идентифицированных в соответствии со способами согласно изобретению, или введения комбинации такого соединения вместе с известной терапией такого заболевания или расстройства. Впервые было показано, что рапамицин, благодаря своим иммуносупрессорным и противовоспалительным свойствам, может быть использован при трансплантации и для лечения аутоиммуннных заболеваний. Sheffield, U. Способ включает введение субъекту посредством ингаляции фармацевтической аэрозольной композиции в форме сухого порошка микронизированного рапамицина, частиц носителя и одного или более необязательных наполнителей.]
Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, адаптированным для введения путем ингаляции и содержащим рапамицин или его пролекарство или производное в форме водного раствора, сухого порошка или смеси одного или более фармацевтически приемлемых пропеллентов и носителя. Краткое описание чертежей. В одном из вариантов осуществления изобретения, суспензией является водная суспензия. В патентной заявке Lehrer описаны композиции и способы, применяемые для лечения и предупреждения рака легких и лимфангиолейомиоматоза. Предпочтительными гидрофобными поверхностно-активными веществами этого класса являются гидрогенизированное касторовое масло на основе ПЭГ-5, гидрогенизированное касторовое масло на основе ПЭГ-7, гидрогенизированное касторовое масло на основе ПЭГ-9, кукурузное масло на основе ПЭГ-6 Labrafil. Эти полимеры известны под общим название «полоксамеры» CAS